希必可（阿布昔替尼片）药品说明书

在 4 项关键性、随机、双盲、安慰剂对照研究[MONO-1 (NCT03349060)、MONO-2 (NCT03575871)、 COMPARE (NCT03720470)和 TEEN (NCT03796676)]中评估了阿布昔替尼单独用药以及与背景外用药物联合使用的疗效和安全性，共纳入了 1903 例≥12 岁中度至重度特应性皮炎受试者。REGIMEN （NCT03627767）是一项在≥12 岁的中度至重度 AD 受试者中评估阿布昔替尼治疗的有效性和安全性的 III 期、随机停药、双盲、安慰剂对照、多中心、可选择补救复发受试者的研究，共纳入 1233 例≥12 岁中度至重度特应性皮炎受试者，其中 798 例受试者完成开放性导入期后进入随机分组阶段。中度至重度特应性皮炎定义为研究者整体评估(IGA)评分≥3，湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≥16，受累体表面积(BSA) ≥10%，峰值瘙痒数字评估量表(PP-NRS) ≥4。

这些研究中的受试者是对既往外用药物反应不足、在医学上不建议进行外用治疗的或曾接受过系 统性治疗的受试者。在 MONO-1、MONO-2 和 COMPARE 研究中，超过 40%的受试者既往接受过系统性治疗；在TEEN 研究中，超过 25%的受试者既往接受过系统性治疗；在REGIMEN 研究中，59.5% 的受试者既往接受过系统性治疗。在 MONO-1 和 MONO-2 研究中，6%的受试者接受过度普利尤单抗治疗；TEEN 研究中，1%的受试者接受过度普利尤单抗治疗；REGIMEN 研究中，4%的受试者接受过度普利尤单抗治疗；COMPARE 研究不允许纳入有既往度普利尤单抗用药史的受试者。

来自主研究的合格受试者（即，受试者完成了任何关键性资格确定研究的整个治疗期，或完成了REGIMEN 研究的开放性导入期并且第12 周不符合方案规定的应答标准，或完成了REGIMEN 研究的完整补救治疗期）能够入组长期扩展研究EXTEND (NCT03422822)。

MONO-1、MONO-2、COMPARE 和 TEEN 研究评估了第 12 周时的 IGA 和 EASI-75 应答这一协同主要终点。MONO-1、MONO-2 和 TEEN 研究中的关键次要终点包括第 12 周时 PP-NRS 的严重程度改善≥4 分(PP-NRS4)等。REGIMEN 研究在双盲治疗期，评估并比较各组需要补救治疗的中位复发时间。复发定义为受试者于第 12 周获得的湿疹面积和严重程度指数（EASI）的评分改善至少减少 50%，且研究者整体评估（IGA）评分≥2。关键性、REGIMEN 和长期扩展研究的试验设计汇总见表 6。

表6. 临床试验汇总

研究名称（方案类 型）治疗持续时间人群（随机化受试者人 数）治疗组主要终点MONO-1（单独用 药）

12 周

成人和青少年(387)阿布昔替尼200 mg QD阿布昔替尼100 mg QD安慰剂 MONO-2（单独用 药）

12 周

成人和青少年(391)阿布昔替尼200 mg QD阿布昔替尼100 mg QD安慰剂协同主要终点：

第 12 周时的IGA 应答a第 12 周时的EASI-75b 应答COMPARE（联合 用药）

16 周

成人(838)阿布昔替尼200 mg QD阿布昔替尼100 mg QD安慰剂度普利尤单抗300 mg Q2W SCe所有受试者均接受了背景外用药物治疗

TEEN（联合用药）

12 周

青少年（285）阿布昔替尼200 mg QD阿布昔替尼100 mg QD安慰剂EXTEND（长期扩展研究）

不等

成人和青少年（大约 2,300）阿布昔替尼200 mg QD阿布昔替尼100 mg QD主要终点

长期安全性REGIMEN（给药 方案）

最多 64 周

成人和青少年 (1233)，其中 798 例 进入随机分组阶段200 mg QD， 12 周开放性导入期将应答者随机分配至 200 mg QD、 100 mg QD 或匹配的安慰剂组进行 至多 52 周治疗达到复发标准的受试者进入 12 周开 放性 200 mg QD ± 外用治疗的补救 治疗期主要终点：

在双盲治疗期，评估并比 较各组需要补救治疗的中 位复发时间。复发定义为 受试者于第 12 周获得的 EASI 的评分改善至少减少 50%，且IGA 评分≥2

对主要终点进行多重性控制。

缩略语：EASI=湿疹面积和严重程度指数；IGA=研究者整体评估； QD=每天一次；Q2W=每2 周一次；SC=皮下。

a. IGA 应答定义为IGA 评分达到清除(0)或几乎清除(1)（5 分制量表）且相对于基线下降≥2 分。

b. EASI-75 应答定义为EASI 相对于基线的改善≥75%。

c. COMPARE 中的度普利尤单抗治疗：第1 天的初始剂量为 600 mg，随后为 300 mg Q2W。

临床反应

阿布昔替尼100 mg 或 200 mg 每日一次单独用药或与背景外用药物联合治疗可改善特应性皮炎 的客观体征和受试者自报的瘙痒症状。给药方案研究（REGIMEN 研究）中阿布昔替尼组受试者未复发的比例显著高于安慰剂组。

单独用药研究

在两项关键性单独用药研究（MONO-1、MONO-2）中，与安慰剂组相比，接受阿布昔替尼 100 mg 或200 mg 每日一次的受试者中第 12 周时达到 IGA 和/或 EASI-75 应答的受试者比例显著更高（参见表7）。

与安慰剂组相比，阿布昔替尼100 mg 或 200 mg 每日一次治疗组早在第2 周时达到 PP-NRS4（定义为 PP-NRS 严重程度改善≥4 分）的受试者比例即显著更高，且持续至第 12 周。接受阿布昔替尼100 mg 或 200 mg 每日一次的受试者分别在第 6 天和第 3 天（首次给药后 2 天）时达到 PP-NRS4 的受试者比例均高于安慰剂组（参见表 6）。

表7. 第12 周时 阿布昔替尼单独用药的疗效结果

MONO-1MONO-2阿布昔替尼安慰剂N=77阿布昔替尼安慰剂N=78200 mg QDN=154100 mg QDN=156200 mg QDN=155100 mg QDN=158 %应答者(95% CI)IGA 0或1a43.8g(35.9, 51.7)23.7e(17.0, 30.4)7.9(1.8, 14.0)38.1g(30.4, 45.7)28.4f(21.3, 35.5)9.1(2.7, 15.5)EASI-75b62.7g(55.1, 70.4)39.7g(32.1, 47.4)11.8(4.6, 19.1)61.0g(53.3, 68.7)44.5g(36.7, 52.3)10.4(3.6, 17.2)PP-NRS4c,d57.2g(48.8, 65.6)37.7f(29.2, 46.3)15.3(6.6, 24.0)55.3g(47.2, 63.5)45.2g(37.1, 53.3)11.5(4.1, 19.0)缩略语：CI=置信区间；EASI=湿疹面积和严重程度指数；IGA=研究者整体评估；N=随机化受试者人数；PP-NRS= 峰值瘙痒数字评估量表； QD=每日一次。

a. IGA 应答者定义为IGA 评分达到清除(0)或几乎清除(1)（5 分制量表）且相对于基线下降2 分的受试者。

b. EASI-75 应答者定义为EASI 相对于基线改善≥75%的受试者。

c. 在MONO-1 和MONO-2 研究中，第2 周、第4 周和第8 周时阿布昔替尼 200 mg 和 100 mg 每日一次治疗组的 PP-NRS4 应答者比例也显著高于安慰剂组。

d. PP-NRS4 应答者是指 PP-NRS 相对于基线改善≥4 分的受试者。

e. 与安慰剂相比，多重性控制 P<0.01。

f. 与安慰剂相比，多重性控制 P<0.001。

g. 与安慰剂相比，多重性控制 P<0.0001。

在 MONO-1 和 MONO-2 研究中，达到 EASI-90 或 PP-NRS4 的受试者比例的经时变化见图 1 和 图2。

图1.MONO-1 和MONO-2 研究中达到EASI-90 的受试者比例的经时变化

缩略语：EASI=湿疹面积和严重程度指数；QD=每天一次。

EASI-90 定义为 EASI相对于基线改善≥90%。

图2.MONO-1 和MONO-2 研究中达到PP-NRS4 的受试者比例的经时变化

缩略语：PP-NRS=峰值瘙痒数字评估量表；QD=每天一次。

PP-NRS4 应答者是指峰值瘙痒数字评估量表(PP-NRS)相对于基线改善≥4 分的受试者。

MONO-1 和 MONO-2 研究中各亚组（例如体重、年龄、性别、人种和既往系统性免疫抑制剂治疗）的治疗效果与总体研究人群中的结果一致。

在 MONO-2 研究中，阿布昔替尼 200 mg 治疗组中达到 IGA 和 EASI-75 应答的中国受试者比例 （经安慰剂校正）在数值上均高于安慰剂组。阿布昔替尼 100 mg 治疗组中达到 IGA 应答的中国受试 者比例（经安慰剂校正）在数值上高于安慰剂组，但由于分层检验中样本量较小，未观察到阿布昔替尼 100 mg 治疗组在 EASI-75 应答方面较安慰剂组的差异。

与安慰剂组相比，阿布昔替尼单独用药 100 mg 或 20 0mg 每日一次组在第 12 周时达到皮肤疼痛改善的受试者比例更高。

联合治疗研究

在关键性联合治疗研究(COMPARE)中， 阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg 每日一次治疗组中第 12 周时达到 IGA 或 EASI-75 应答的受试者比例显著高于安慰剂组（见表 8）。

阿布昔替尼 100 mg 和 200 mg 每日一次治疗组分别在第 9 天和第 4 天时达到 PP-NRS4 的受试者比例均显著高于安慰剂组，且第 2 周和第 16 周时这两个阿布昔替尼剂量组的这一比例仍显著高于安 慰剂组。

阿布昔替尼 200 mg 每天一次治疗组中早在第 4 天时达到 PP-NRS4 的受试者比例就显著高于度普利尤单抗组，并且在第 2 周时仍显著高于度普利尤单抗组。第 2 周时，阿布昔替尼 100 mg 每日一次组与度普利尤单抗组中达到 PP-NRS4 的受试者比例相似。

表8. 阿布昔替尼联合外用药物治疗的疗效结果（COMPARE）

第2周第12周第16周阿布昔替尼安慰剂N=131度普利尤单抗N=243阿布昔替尼安慰剂N=131度普利尤单抗N=243阿布昔替尼安慰剂N=131度普利尤单抗N=243200 mgN=226100 mgN=238200 mgN=226100 mgN=238200 mgN=226100 mgN=238 %应答者IGA 0或1a18.4i15.2h6.34.748.4e36.6e14.036.547.5e34.8e12.938.8EASI-75b30.0j25.4i10.914.070.3e58.7e27.158.171.0e60.3e30.665.5PP-NRS4c49.1e,f31.8d13.826.463.1j47.5i28.954.562.8j47.0h28.757.1缩略语：EASI=湿疹面积和严重程度指数； N=随机化受试者人数；PBO=安慰剂；PP-NRS=峰值瘙痒数字评估量表。 a. IGA 应答者定义为 IGA 评分达到清除(0)或几乎清除 (1)（5 分制量表）且相对于基线下降≥2 分的受试者。b. EASI-75 应答者定义为 EASI 相对于基线改善≥75%的受试者。 c. PP-NRS4 应答者是指 PP-NRS 相对于基线改善≥4 分的受试者。 d. 与安慰剂相比，多重性控制P<0.001。e. 与安慰剂相比，多重性控制P<0.0001。f. 与度普利尤单抗相比，多重性控制 P<0.0001。仅对任意阿布昔替尼剂量组与度普利尤单抗组之间第 2 周时实现 PP-NRS4 的受试者比例进行了统计学比较。g. 与安慰剂相比，名义 P<0.05。 h. 与安慰剂相比，名义 P<0.01。 i. 与安慰剂相比，名义 P<0.001。 j. 与安慰剂相比，名义 P<0.0001。

图 3 显示了COMPARE 研究中达到 EASI-90 或 PP-NRS4 的受试者比例的经时变化。

图 3.COMPARE 研究中达到 A)EASI-90 和 B)PP-NRS4 的受试者比例的经时变化

缩略语：EASI=湿疹面积和严重程度指数；PP-NRS=峰值瘙痒数字评估量表；QD=每天一次；Q2W=每 2 周一次。EASI-90 定义为 EASI 相对于基线改善≥90%。PP-NRS4 应答者定义为峰值瘙痒数字评估量表(PP-NRS)相对于基线的改善≥4 分的受试者。

III 期随机、双盲、安慰剂对照研究（TEEN 研究）评价了阿布昔替尼联合背景外用药物治疗的疗效和安全性。研究纳入了 287 例 12 至 18 岁以下有中度至重度特应性皮炎的受试者，定义为随机化前基线访视时 IGA 评分 ≥ 3、EASI 评分 ≥ 16、BSA 受累 ≥ 10% 和 PP-NRS ≥ 4。既往应答不足 或适合接受系统性治疗的受试者符合入选标准。

在 TEEN 研究中，所有治疗组中 49.1% 的受试者为女性，56.1% 为白种人，33.0% 为亚裔，6.0% 为黑人。中位年龄为 15 岁，重度特应性皮炎（IGA 为 4）受试者的比例为 38.6%。

在 TEEN 研究中，阿布昔替尼 100 mg 或 200 mg 每日一次治疗组中第 12 周时达到 IGA 或 EASI-75 应答的受试者比例显著高于安慰剂组（见表 9）。

表9. 第12 周时阿布昔替尼联合外用药物治疗的疗效结果

TEEN 研究 阿布昔替尼安慰剂 N=96 200 mg QDN=96100 mg QDN=95 %应答者（95%CI)IGA 0 或1a46.2f(36.1, 56.4)41.6e(31.3, 51.8)24.5(15.8, 33.2)EASI-75b72.0f(62.9, 81.2)68.5f(58.9, 78.2)41.5(31.5, 51.4)PP-NRS4c,d55.4f(44.1, 66.7)52.6h(41.4, 63.9)29.8(20.0, 39.5)缩略语：CI=置信区间；EASI=湿疹面积和严重程度指数； IGA=研究者整体评估；N=随机化受试者人数；PP-NRS=峰值瘙痒数字评估量表。a. IGA 应答者定义为 IGA 评分达到清除(0)或几乎清除(1)（5 分制量表）且相对于基线下降≥2 分的受试者。b. EASI-7 应答者定义为 EASI 相对于基线改善≥75% 的受试者。c. 在TEEN 研究中，第 2 周、第 4 周和第 12 周时阿布昔替尼 200 mg 每日一次治疗组的 PP-NRS4 应答者比例也显 著高于安慰剂组。在第 2 周时，阿布昔替尼 100 mg 每日一次治疗组达到 PP-NRS4 的受试者比例显著高于安慰剂 组，但在第 4 周时，PP-NRS4 应答者比例在数值上高于安慰剂组，但不具有统计学显著性。d. PP-NRS4 应答者定义为 PP-NRS 相对于基线改善≥4 分的受试者。e. 与安慰剂相比，多重性控制 P<0.01。f. 与安慰剂相比，多重性控制 P<0.0001。g. 与安慰剂相比，名义 P<0.05。h. 与安慰剂相比，名义 P<0.01。

图4 显示了TEEN 研究中达到 EASI-90 或 PP-NRS4 的受试者比例的经时变化。

图4.TEEN 研究中达到 A)EASI-90 和 B)PP-NRS4 的受试者比例的经时变化

缩略语：EASI=湿疹面积和严重程度指数；PP-NRS=峰值瘙痒数字评估量表；QD=每天一次。EASI-90 定义为 EASI 相对于基线改善≥90%。PP-NRS4 应答者定义为峰值瘙痒数字评估量表(PP-NRS)相对于基线的改善≥4 分的受试者。

开放性导入、随机停药研究 (REGIMEN)

与随机分配至安慰剂组（间歇治疗）的受试者相比，阿布昔替尼持续治疗（剂量同导入期剂量，或剂量低于导入期剂量）均具有显著更高的无复发比例。截至第 52 周，阿布昔替尼组受试者的无复发比例（阿布昔替尼 200 mg 组为81.1%，阿布昔替尼 100 mg 组为57.4%）均显著高于安慰剂组（19.1%）， 两种阿布昔替尼剂量与安慰剂组相比时 p<0.0001（图 5）。相对于阿布昔替尼 100 mg 组，阿布昔替尼 200 mg 组的无复发比例显著更高（p<0.0001）。截至第 52 周，阿布昔替尼200 mg 组与安慰剂组之间无复发比例的差异（95% CI）为62.1%（54.9%，69.3%），阿布昔替尼 100 mg 组与安慰剂组之间为38.4%（30.1%，46.6%），阿布昔替尼 200 mg 组与阿布昔替尼 100 mg 组之间为23.7%（15.2%， 32.2%）。351 例受试者（包括 200 mg 组16.2%、100 mg 组39.2%和安慰剂组76.4%）接受了 200 mg 阿布昔替尼联合外用药物补救治疗。

图 5. REGIMEN 研究中整体人群至复发时间的Kaplan-Meier 曲线

共计81 例中国受试者进入双盲治疗期。两种阿布昔替尼剂量未发生复发的比例均高于安慰剂组， 并且阿布昔替尼200mg QD 的比例高于阿布昔替尼100mgQD。未发生复发的比例的剂量效应关系（作 为预防复发的疗效指标）与双盲治疗期整体人群报告的结果一致。

表10. REGIMEN 研究双盲治疗期整体人群和中国亚组未发生复发的比例

青少年人群

全球共有 655 例青少年 AD 受试者参与了阿布昔替尼的 III 期研究，并接受了阿布昔替尼或安慰剂治疗（包括78例中国青少年受试者）。在这 655 例入组的青少年 AD 受试者中，635 例接受了阿布昔替尼治疗。

在 12 岁及以上且体重不少于 25 kg 的青少年特应性皮炎受试者中，考察了阿布昔替尼的安全性和有效性。在试验 MONO-1 和 MONO-2 中，124 例患有中度至重度特应性皮炎的 12 至 <18 岁青少年受试者入组研究并随机接受阿布昔替尼 100 mg (N=51)、200 mg (N=48) 或匹配安慰剂 (N=25) 单药治疗。285 例患有中度至重度特应性皮炎的 12 至 <18 岁青少年受试者入组TEEN研究，并随机接受阿布昔替尼 100 mg (N=95) 或 200 mg (N=94) 或匹配安慰剂 (N=96) + 外用糖皮质激素联合治疗。另有 246 例年龄在 12 岁至<18 岁、患有中度至重度特应性皮炎的青少年受试者，在给药方案研究 REGIMEN 的开放性导入期接受 200 mg 阿布昔替尼治疗，然后随机接受阿布昔替尼 100 mg (N=49)、200 mg (N=47)或匹配的安慰剂 (N=49)。

表11列出了短期青少年单药治疗汇总（研究 MONO-1 和 MONO-2）和研究 TEEN 中第 12 周时达到应答的青少年比例。

表11. 短期青少年单药治疗汇总（研究 MONO-1 和 MONO-2）和研究TEEN中第12周时达到应答的青少年比例

青少年短期单药治疗汇总研究TEEN安慰剂阿布昔替尼100mg QD阿布昔替尼200mg QD安慰剂阿布昔替尼100mg QD阿布昔替尼200mg QDIGA 应答N%95%CI

238.7(0.0, 20.2)5022.0(10.5, 33.5)4831.3(18.1, 44.4)9424.5(15.8, 33.2)8941.6(31.3, 51.8)9346.2.3(36.1, 56.4)EASI-75N%95%CI

238.7(0.0, 20.2)5044.0(30.2, 57.8)4856.3(42.2, 70.3)9441.5(31.5, 51.4)8968.5(58.9, 78.2)9372.0.3(62.9, 81.2)PP-NRS4N%95%CI229.1(0.0, 21.1)4228.6(14.9, 42.2)3661.1(45.2, 77.0)8429.8(20.0, 39.5)7652.6(41.4, 63.9)7455.4(44.1, 66.7)IGA 应答定义为 IGA 评分达到清除（0）或几乎清除（1）（5 分制量表）且较基线下降 ≥ 2 分。EASI-75 应答者是指 EASI 相对于基线改善 ≥75% 的受试者。PP-NRS4 应答者是指 PP-NRS 相对于基线改善 ≥4 分的受试者。

在第 12 周达到应答的青少年，100 mg 和 200 mg QD 组分别有 73.7% 和 81.0% 的受试者在第 48 周维持 EASI-75，100 mg 和 200 mg QD 组分别有 58.3% 和 65.4% 的受试者在第 48 周维持 PP-NRS4。

在第 12 周无应答的青少年，100 mg 和 200 mg QD 组分别有 37.0% 和 50.0% 的受试者在进一步治疗 12 周后（即第 24 周）达到迟发 EASI-75，100 mg 和 200 mg QD 组分别有 23.6% 和 33.3% 的受试者在进一步治疗 12 周后（即第 24 周）达到迟发 PP-NRS4。

健康相关结果

在 MONO-1、MONO-2、COMPARE、TEEN 和 REGIMEN 研究中评估了 SCORAD 睡眠视觉模拟量表(VAS)，作为一个次要终点。与安慰剂组相比，这两个阿布昔替尼剂量组在第 12 周（MONO-1 研 究、MONO-2 研究和 TEEN 研究）、第 16 周(COMPARE 研究和 REGIMEN 研究)，以及第 28 周 （REGIMEN 研究）时均显示出睡眠损失减少。

在 MONO-2、COMPARE 和 TEEN 研究中评估了夜间瘙痒量表严重程度（NTIS 严重程度），该 量表是一个使用 0 至 10 分数字评估量表的单项自我报告工具，评分越高表明夜间瘙痒严重程度越高。 两个阿布昔替尼剂量组，在第 2 周时 NTIS 严重程度较基线改善≥4 分的应答者比例均高于安慰剂组， 并维持至第 12 周。在 MONO-2 和 COMPARE 研究中，两个阿布昔替尼剂量组首次达到 NTIS 严重程 度应答的中位时间均短于安慰剂组。